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                    低氯血症与心力衰竭的研究

                     论文栏目:心力衰竭论文     更新时间:2019/9/5 11:13:45   

                    关键词:心力衰竭;低钠血症;乙酰唑胺;酸碱平衡;氯心力衰竭

                    患者常常伴有电解质异常,低钠血症是公认的HF患者不良预后的危险因素[1]。尽管血氯水平是HF患者常规检测项目,但其重视程度远不如其他阳离子,如钾离子、钠离子等[2]。最近几项研究发现,低氯血症不仅是HF患者不良预后的独立预测因素,并且将氯离子纳入HF患者预后模型,钠离子的预后作用消失[3-9]。也许在HF的进展过程中,氯离子起到了更重要的作用,而不是仅仅作为阳性离子的辅助离子来维持电荷平衡。

                    1HF患者低氯血症的发生率

                    由于大部分研究为回顾性研究,最初研究目的并不是探讨血氯水平与HF患者预后的关系,因此HF患者的纳入和排除标准不同,低氯血症的发生率也不一致。Grodin等[3]报道,急性HF(AHF)患者入院时低氯血症(<96mmol/L)的发生率为17.75%。Testani等[5]研究中,慢性HF(CHF)患者低氯血症(≤96mmol/L)的发生率为13.0%。Han-berg等[6]研究报道,接受袢利尿剂的CHF患者低氯血症(≤96mmol/L)的发生率为31.5%。门诊的CHF患者低氯血症(<96mmol/L)发生率为10.7%,其中射血分数下降的HF(HFrEF)患者的发生率为12.6%,射血分数保留的HF(HFpEF)患者的发生率为9.3%[8]。Grodin等[10]报道,对于HFpEF(LVEF≥45%)患者,低氯血症(≤96mmol/L)的发生率为7.4%。

                    2HF患者发生低氯血症的原因

                    在HF的发展过程中,神经激素系统激活,精氨酸加压素释放增加,增加了水的重吸收,导致稀释性低氯血症[11]。HF患者常常严格限制食盐摄入,这也会增加患者低氯血症的发生[12]。以上2种原因出现的低氯血症常常同时伴有低钠血症。HF患者常常应用利尿剂来减轻充血症状,而袢利尿剂、噻嗪类利尿剂抑制氯离子的重吸收,导致耗竭性低氯血症[10]。一项小规模的单中心观察性研究发现,袢利尿剂使CHF患者症状缓解过程中,氯离子的下降幅度显著高于钠离子,提示袢利尿剂显著增加氯离子的排泄[13]。并且当HF患者出现低氯血症后,相比钠离子,对氯离子的排泄显著增加,进一步导致HF患者氯离子的持续丢失[6]。入院时存在低氯血症的HF患者院外服用利尿剂的剂量较高,并且常常伴有血压及肾功能的下降,结果进一步提示我们,应用利尿剂导致氯离子过多丢失,血液浓缩,致使肾脏灌注不足,肾功能下降[5-6]。

                    3低氯血症对HF患者预后的影响

                    多项临床研究均发现,无论是CHF还是AHF,HFrEF和HFpEF,较低的血氯水平与HF患者不良预后密切相关。

                    3.1CHF我们之前进行的一项回顾性研究发现,低氯血症不仅增加CHF患者的住院时间,还显著增加CHF患者的院内死亡风险[14]。一项对1673例既往进行冠状动脉造影的稳定CHF患者长达5年的随访,建立全因死亡的多变量模型,发现血氯水平越低,患者病死率越高,而血钠水平与患者的预后关系消失[4]。Testani等[5]回顾分析了来自BEST试验中2699例LVEF降低(≤35%)和心功能(NYHA)分级Ⅲ~Ⅳ患者的数据,发现血氯,而非血钠与全因死亡率独立相关,尤其是那些血钠正常的患者。对于接受袢利尿剂治疗的CHF患者,单因素分析发现,低氯血症和低钠血症均增加患者的死亡风险,而将两者都纳入模型分析,只有低氯血症与患者的预后相关[6]。对7195例心肌梗死后伴有HFrEF患者的数据进行回顾性分析发现,在血钠水平较低时,低氯血症会增加HF的死亡风险,然而血氯及其与血钠的相互作用并未在其他公认的预后变量之上增加临床相关的预后信息[15]。Grodin等[10]回顾性分析了TOPCAT研究中947例HFpEF患者的信息,认为较低的血氯与HFpEF患者心血管和全因死亡风险的增加独立相关,并且使用袢利尿剂,而不是螺内酯,是导致血氯下降的主要原因。然而Khan等[16]在2015年进行的一项回顾性研究发现,CHF患者住院期间应用利尿剂,出现氯耗竭性碱中毒会降低患者的院内病死率,并且不增加患者30d内的全因死亡及再住院的风险,氯耗竭性碱中毒可能反映了对利尿剂的敏感性,提示血液浓缩,并且患者出院后服用氯化钾会纠正血氯水平,该研究随访时间过短,也不能很好的反映血氯水平与CHF患者远期风险的关系。

                    3.2AHFGrodin等[3]分析了2个独立的因AHF住院的患者队列,发现患者的病死率与入院时的血氯水平呈负相关,经过多变量调整后,这种关系依然均在,但经过包括血氯水平的变量调整之后,血钠水平与HF患者病死率的关系消失。AHF患者出现低氯血症,会增加其发生低钠血症的风险,并且对于入院时血钠正常的低氯血症患者,与正常血氯血钠患者相比,血浆N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)水平低,LVEF值较高,但依旧会增加患者院内死亡风险[17]。TerMaaten等[7]通过对PROTECT研究中的AHF患者的数据进行分析,轻中度肾功能不全的AHF患者血氯水平越低,对利尿剂的反应越差,应用利尿剂剂量增加,常常需要额外应用噻嗪类利尿剂或正性肌力药物,并且体质量减轻小,B型钠尿肽变化幅度小,对容量负荷的改善低,持续至第14天的低氯血症患者和第14天新发生低氯血症的患者病死率较没有低氯血症的患者增加2~3倍,而基线时存在低氯血症而第14天血氯水平正常的患者与从未出现低氯血症患者的预后相似。Kondo等[9]的研究发现,对于AHF患者,住院期间持续存在低氯血症及住院期间新出现的低氯血症持续到出院,均会显著增加HF相关的死亡风险,而入院时存在低氯血症但出院时好转的患者的预后与从未出现低氯血症患者的预后相似。Grodin等[18]对ROSE-AHF研究(AHF肾脏优化策略评价)回顾性分析,基线时血氯水平降低,对利尿剂的反应减弱,同时会增加AHF患者的死亡风险,而血氯水平短期波动对AHF患者的预后并未产生明显影响,但调整利尿剂的剂量后,血氯水平与AHF患者预后的相关性减弱,提示我们,长期应用利尿剂导致氯离子持续慢性丢失,会给患者带来风险。

                    4氯离子在HF发展中的作用

                    氯离子是血液中最重要的离子之一,其作用仅次于钠离子,是血清中含量最多的离子,在调节体液流动,维持血液渗透压、电解质平衡、酸碱平衡、肌肉活动等方面起到关键作用,是评估许多病理状态必不可少的指标[12]。血氯水平异常,通常提示患者机体存在潜在的代谢紊乱,比如代谢性碱中毒[16,19]。

                    4.1氯离子与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(WNK)最近研究发现,一种包含特殊催化结构域的WNK家族在调节氯化钠稳态、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性、袢利尿剂及噻嗪类利尿剂作用的离子转运体活性方面起着关键作用[20]。氯离子与WNK的催化部位直接结合,调节其对离子转运体的磷酸化[21]。WNK1和WNK4位于肾单位远端,使离子同向转运体磷酸化,尤其是钠钾氯转运体、钠氯转运体、钾氯转运体,在调节血压及电解质平衡中起到关键作用[20]。氯离子结合到WNK1的活性部位,稳定WNK1的无活性构象,抑制其自身磷酸化及激活[21]。细胞内氯离子水平降低,促进WNK4的自体磷酸化作用,增加钠氯同向转运体的转运[22]。WNK3通过对细胞内氯离子水平的反应,调节袢利尿剂作用靶点钠钾氯同向转运体的激活[23]。HF患者出现低氯血症时,对WNK的抑制作用减弱,导致离子转运体活性增强,加剧肾脏对盐的重吸收,同时减弱袢利尿剂的作用;宸⑸聿ǘ,氯离子敏的WNK作为中枢调节器,调节神经激素系统及离子的转运,维持体液及电解质平衡,提示氯离子与HF发展可能通过此途径发生联系。

                    4.2氯离子与RAASRAAS的活性主要由肾素限制,肾素由肾小球入球动脉的近球细胞合成及分泌,受体内多种因素的调节,致密斑通过感知肾小管中氯化钠的浓度来调节肾素的释放,致密斑部位氯化钠水平降低,RAAS激活[24]。Hanberg等[6]的研究发现,伴低氯血症的HF患者,血浆肾素水平增加,并且血浆肾素水平与氯离子水平呈负相关。因此,HF患者出现低氯血症,导致小管液中氯离子水平降低,对肾素抑制作用减弱,RAAS激活,导致患者出现不良预后。

                    4.3氯离子与代谢性碱中毒袢利尿剂在改善HF患者症状的同时使氯离子排泄增加,为了维持电荷平衡,肾脏增加碳酸氢盐的吸收,出现代谢性碱中毒[16]。Javaheri等[25]的研究发现,代谢性碱中毒与男性HFrEF的患者夜间发生心室颤动密切相关。并且相关研究发现,伴有低氯血症的HF患者,猝死是其常见死亡方式[8]。

                    5提高HF患者血氯水平的方法

                    考虑到氯离子在HF发展过程中的作用,提高低氯血症HF患者的血氯水平有可能为患者带来获益。高渗盐水联合袢利尿剂治疗严重CHF患者,与单用利尿剂相比,会提高利尿剂的效果,增加液体排出,减轻对肾功能的影响,缩短患者住院时间,减少全因死亡及因HF再次住院的风险[26-27]。Hanberg等[6]进行的一项小规模临床研究发现,对稳定的HF患者额外补充氯赖氨酸,患者血氯水平增加的同时,尽管肾素水平增加,但是白蛋白水平、尿素肌酐比值增加,NT-proBNP水平降低,大部分患者排尿增加,体质量减轻,提示患者容量负荷减少。乙酰唑胺可减少碳酸氢盐和钠离子的重吸收并增加氯离子在近端小管重新吸收,增加氯离子水平,增加袢利尿剂的效果[28]。对于稀释性低氯血症,托伐普坦等减少水分的重吸收,有可能提高低氯血症HF患者的血氯水平[29-30]。

                    6小结

                    无论是CHF或者AHF,氯离子水平均是一个独立的预后预测因素。氯离子参与神经激素系统的激活,调节钠离子稳态,血浆氯离子水平降低,可能是HF患者神经激素系统、肾功能及酸碱平衡的紊乱对下游作用的体现。额外补充氯化物或应用药物改善HF患者血氯水平是否能带来远期的获益,还需要临床研究验证。我们正面临另外一种可能,也许在HF的进展过程中,氯离子起到了基础作用,而不是仅仅作为阳性离子的辅助离子来维持电荷平衡。

                    作者:刘洪泽,崔丽,曹月娟 单位:天津市人民医院心内科

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